Повернутись на попередню сторінку
Фармацевтичні новини
13.05.2011     Нарис основних етапів розвитку фармацевтичної технології

Фармацевтична технологія — розділ науки, що вивчає теоретичні основи технологічних процесів отримання та переробки вихідної сировини в лікувальні, профілактичні, реабілітаційні та діагностичні засоби (фармацевтичні інгредієнти, препарати і терапевтичні системи). Протягом свого існування людство завжди використовувало при різних хворобах ліки, технологічні процеси виготовлення яких постійно вдосконалювались. Фармацевтична технологія пройшла великий і нелегкий шлях розвитку: від вогнища первісної людини до кабіни космічного корабля, від кустарного аптечного виготовлення до високоавтоматизованого промислового виробництва препаратів. Історія виготовлення ліків сягає глибокої давнини, про що свідчать пам’ятки, датовані 3500 роком до н.е. Однак як наука фармацевтична технологія сформувалась не так давно. Незважаючи на те, що видатний російський учений професор О.О. Іовський ще в 1838 р. визначив місце і значення технології ліків як складової частини фармації, вона протягом тривалого часу займалася питаннями узагальнення й обґрунтування техніки приготування ліків емпіричним шляхом і, відповідно, називалася «курсом практичних робіт», «рецептурною практикою», «аптечною практикою», «фармацевтичною рецептурою» та ін. Технологія як наука про способи і методи переробки сировини виникла з розвитком машинної промисловості, а сформувавшись, швидко перетворилася з прикладної на велику фундаментальну науку, що базується на техніці, в якій матеріалізовані знання й виробничий досвід, накопичені в процесі розвитку суспільного виробництва, а також уміння, навички та сукупність машин і механізмів, що використовуються у виробництві ліків. З 30-х років ХХ ст. фармацевтична технологія перестала існувати як сфера емпіричних знань. Почався розвиток теоретичних та експериментальних досліджень. Видано перші підручники з фармацевтичної технології. Цьому сприяв інтенсивний розвиток хімії, біології та інших базових наукових напрямків, які безпосередньо впливали на фармацію та, зокрема, на фармацевтичну технологію.

У другій половині ХХ ст. формується новий науково-практичний напрям у фармацевтичній технології, предметом дослідження якого стає вплив низки змінних фармацевтичних і біологічних чинників на взаємозв’язок ліків та організму, який отримав назву біофармація. Термін «біофармація» був уведений у 1961 р. головним чином завдяки працям американських учених J. Levi та J. Wagner (США), присвяченим установленню явища терапевтичної нееквівалентності ліків, які цілком відповідали вимогам фармакопеї та іншим специфікаціям, мали однакові активні компоненти, тотожні фармацевтичні форми, але відрізнялися за методами виготовлення або використаними допоміжними речовинами. Пояснити терапевтичну нееквівалентність таких ліків було неможливо без використання нової техніки, чутливих біофармацевтичних методів дослідження та формування нового фармацевтичного мислення.
Новий погляд на зазначену проблему був сформульований згодом у вигляді біофармацевтичної концепції, що ґрунтувалася на підставі результатів низки досліджень, які переконливо демонстрували вплив змінних фармацевтичних і біологічних чинників на прояв терапевтичної (лікувальної) ефективності ліків. Згідно з концепцією до змінних фармацевтичних чинників відносять хімічний та фізичний стан активних інгредієнтів, природу та кількість допоміжних речовин, вид фармацевтичної форми та шляхи введення ліків і технологічні операції, які обов’язково враховуються при формуванні складу (етап фармацевтичного розроблення) та виробництві лікарських препаратів. У зв’язку з тим, що на терапевтичну ефективність суттєво впливають змінні біологічні (фізіологічні, біохімічні) чинники, біофармація також приділяє увагу їх вивченню, використовуючи тест біодоступності. Швидкому розвитку біофармацевтичного напрямку у фармацевтичній технології та формуванню нового мислення науковців сприяли численні міжнародні (м. Братіслава, 1970, 1974, 1978 та 1982 рр.) та регіональні симпозіуми й конференції з біофармації та фармакокінетики ліків.

Вплив фармацевтичних і біологічних змінних чинників на ступінь ефективності ліків можна простежити за типовою фармакокінетичною схемою:Кількість активної речовини у препараті

Вивільнення та кількість речовини у місці всмоктування

Усмоктування, біотрансформація та кількість активної речовини в кров’яному руслі й тканинах

Екскреція активної речовини (метаболітів) із організму

Перш ніж активна речовина почне всмоктуватись, вона має вивільнитися із фармацевтичної системи (таблетки, супозиторії, мазі), продифундувати до поверхні всмоктування. Сам процес абсорбції також є дифузійним і залежить від багатьох чинників: кількості, властивостей та фізичного стану активної речовини, загального складу та властивостей фармацевтичної системи, а також технологічних чинників і фізіологічного стану поверхні всмоктування.
Отже, ефективність ліків може бути визначена лише при ретельному вивченні як фармацевтичних, так і біологічних змінних чинників, кожний з яких зумовлює домінуючий вплив на окремих етапах «життя» лікарського препарату, починаючи зі створення та виробництва і закінчуючи раціональним використанням, включаючи можливість його взаємодії з екзогенними, ендогенними складовими та елементами організму.
Найбільш вагомими фармацевтичними чинниками є проста хімічна модифікація, поліморфізм, дисперсність, оптичні електрофізичні властивості субстанції. Прикладом впливу простої хімічної модифікації може бути використання при виробництві ліків активних речовин у вигляді кислот, лугів, солей, ефірів тощо, в структурі яких не змінюється відповідальна за фармакологічну дію частина молекули. Наприклад, еритроміцин і його ефір — пропіонат еритроміцину, кодеїн або кодеїн фосфат, натрієва чи калієва сіль бензилпеніциліну, аскорбінова кислота або аскорбінат натрію тощо. До речі, аскорбінова кислота і її натрієва сіль зберігають основну функцію вітаміну С, але аскорбінат натрію має властивість більше змінювати електролітний баланс організму та пригнічувати функцію інсулярного апарату у хворих на цукровий діабет, що є небажаним. З точки зору біофармації вивчення простої хімічної модифікації активної речовини дозволяє підвищити ефективність фармакотерапії, поліпшити її фармакокінетичні та фармакоекономічні показники.
Ефективність ліків може бути визначена лише при ретельному вивченні як фармацевтичних, так і біологічних змінних чинників, кожний з яких зумовлює домінуючий вплив на окремих етапах «життя» препарату, починаючи зі створення та виробництва і закінчуючи раціональним застосуванням.
Явище поліморфізму (здатність активних речовин утворювати декілька кристалічних модифікацій, ідентичних у хімічному відношенні, але різних за кристалічною структурою та фізичними властивостями) широко розповсюджене серед багатьох органічних речовин, особливо серед антибіотиків, гормонів, сульфаніламідів, похідних барбітурової та саліцилової кислот та ін. Так, рибофлавін та норсульфазол мають по 2, кортизон ацетат — 5, ацетилсаліцилова кислота — 6 поліморфних форм, які мають різну розчинність, стійкість до окиснення та деструктивних процесів. Відмінність активних речовин за фізичними властивостями впливає, в свою чергу, на швидкість і ступінь їх абсорбції, а також на стабільність ліків.
Дисперсність активних речовин, особливо мікронізованих, може впливати на швидкість їх розчинення, всмоктування, на ступінь прояву активності та токсичності. Тому при виробництві фармацевтичних препаратів у кожному конкретному випадку вихідна активна субстанція подрібнюється до такого ступеня, при якому забезпечується її оптимальна лікувальна та мінімальна небажана побічна дія. Наприклад, кальциферол здатний усмоктуватися і виявляти лікувальну дію тільки тоді, коли розмір його частинок <10 мкм, тоді як зменшення частинок еритроміцину призводить до зниження його протимікробної активності, а мікронізована форма порошку сульфаніламіду помітно збільшує небажану нефротоксичну дію.
На прояв терапевтичної активності фармацевтичного препарату впливають також оптичні та інші властивості активної речовини. Прикладом цього можуть бути синтоміцин і левоміцетин, які ідентичні в хімічному відношенні, що підтверджує й хімічний аналіз, але мають різну за силою ефективність, а L-ізомер пропіладреналіну має у 800 разів вищий бронхорозширювальний ефект, ніж його D-ізомер. Фармакологічна активність препарату визначається не тільки будовою, розміром (масою) та кількістю активної субстанції, але й іншими її властивостями. Так, на всмоктування через ліпідний бар’єр впливають також ступінь іонізації, коефіцієнт розподілу речовини тощо.
Проте найбільш помітно на ефективність фармацевтичних препаратів впливають допоміжні речовини, які повинні визначатися метою їх використання у виробництві: створення певної фармацевтичної форми або терапевтичної системи, надання їм певних властивостей (терміну придатності, дії, консистенції, адресної доставки субстанції тощо) або з метою оптимізації технологічних процесів (емульгуючі, склеюючі, розпушувальні, ковзні, для створення оболонки, покриття та ін.). Наукове обґрунтування раціонального застосування допоміжних речовин має значення при розробленні складу будь-яких препаратів, наприклад, з метою пролонгування дії, стабільності тощо. Як своєрідний компонент фармацевтичних препаратів вони можуть нерідко обумовлювати причину терапевтичної нееквівалентності, впливати на фармакокінетику та інші характеристики (технологічні, споживчі, економічні) фармацевтичних препаратів.
Біофармацевтичні дослідження висвітлили також медичну значимість фармацевтичної форми як основного «реалізатора» терапевтичного ефекту фармацевтичного препарату, оптимальні умови для вивільнення та подальшого всмоктування активної речовини, оптимальну її дію, точність дозування, зовнішній вигляд, а також зручність зберігання, застосування та ін. Відомі випадки, коли тільки оптимальна фармацевтична форма забезпечує бажаний результат та дозволяє уникнути небажаної побічної дії препаратів.
Біофармація вимагає також теоретичного обґрунтування технологічних (виробничих) процесів (ступінь чистоти, подрібнення, розчинення активної речовини, температурний режим, умови грануляції, таблетування маси тощо) при виробництві фармацевтичних препаратів. Так, наприклад, покриття таблеток чи гранул оболонками дозволяє уникнути подразливої дії лікарських засобів на слизову оболонку, захистити їх від деструктивного впливу різних чинників навколишнього середовища або локалізувати місце дії, створити більш високу концентрацію в шлунку або кишечнику, що має певне значення при фармакотерапії.
Біофармацевтична концепція сприяла розвитку різних наукових біологічних напрямків, суттєво збагатила виробництво ліків новими теоретичними положеннями та ідеями, що дозволило отримувати таку фармацевтичну продукцію класичних (звичайних) препаратів, які за якістю відповідають вимогам фармакотерапії сьогодення.
У 80-ті роки ХХ ст. отримує новий поштовх до розвитку перспективний напрямок фармацевтичної технології — біотехнологія . У широкому розумінні — це напрямок науково-технічного прогресу з використанням біологічних процесів і біооб’єктів з метою цілеспрямованого впливу на природу в інтересах промислового отримання корисних продуктів для людини, наприклад, фармацевтичних препаратів, харчових та інших продуктів. Розвиток біо­технологічного напрямку — це яскравий приклад поступового динамічного розвитку фармацевтичної технології минулого століття як науки, що ставить усе нові й нові завдання не тільки подальшого удосконалення теоретичних основ існуючих методів виготовлення фармацевтичної продукції, але й створення нових фармацевтичних субстанцій, препаратів і терапевтичних систем, інтеграції нових наукових розробок у виробництво ліків та впровадження їх у медичну практику системи охорони здоров’я з метою подальшого покращання фармацевтичної допомоги.
Виникнення, становлення та розвиток біотехнології умовно можна поділити на такі періоди: емпіричний, етіологічний, біотехнічний і генотехнічний.
Емпіричний, або доісторичний період — найтриваліший, охоплює майже 8000 років, коли люди застосовували ліки в тому вигляді, в якому вони зустрічалися в природі, або незначно використовували найпростіші методи обробки, наприклад, лікарської рослинної сировини. Однак не зважаючи на це, саме тоді були отримані оцет, вино (ХІІ ст.), горілка (ХVІ ст.), абсолютний етанол (ХVІ ст.), кисломолочні продукти, медові алкогольні напої тощо.
Етіологічний період (друга половина ХІХ ст. — перші 30 років ХХ ст.) пов’язаний з дослідженнями французького ученого Луї Пастера (розкрив природу бродіння, довів можливість життя в умовах відсутності кисню, створив наукові основи вакцинопрофілактики та вакцинотерапії, запропонував метод стерилізації (пастеризації та ін.) та розробками його учнів та послідовників Е. Дюкло, Е. Ру, І.І. Мечнікова та інших. У цей період було доведено індивідуальність мікробів, їх існування в чистих культурах і використано для бродіння, окиснювальних процесів, отримання дріжджів, деяких продуктів обміну (метаболізму).
Біотехнічний період розвитку біотехнології розпочався в 1933 р. з моменту опублікування праці А. Клейвера та Л.Х.Ц. Перкіна «Методы изучения обмена веществ у плесневых грибов», яка дала поштовх розвитку промислового герметизованого обладнання та механізації біопроцесів, створення умов виробництва антибіотиків (1936–1945). Майже за 40 років були вирішені основні завдання з конструювання, створення та впровадження в практику промислового обладнання (біореакторів) та проведення біопроцесів у стерильних умовах.
Вважається, що генотехнічний період біотехнології розпочався в 1972 р., коли П. Берг (США) з колегами створили першу рекомбінантну молекулу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Однак це було неможливо зробити без фундаментальної роботи Ф. Крика і Дж. Уотсона (1953) з установлення структури ДНК. Формування основ нового напрямку з розвитку біотехнології характеризується такими знаменними етапами:

  • у 1980 р. стартувало перше комерційне виробництво рекомбінантного людського інсуліну (на ринок надійшов у 1982 р.); 
  • у 1982 р. розроблена рекомбінантна ДНК-вакцина для тварин;
  • у 1983 р. була проведена полімеразна ланцюгова реакція, що стала початковою методикою медичної ДНК-діагностики, яка дозволяла визначати всі хвороби та їх збудників;
  • у 1986 р. побачив світ перший біотехнологічний препарат γ-інтерферон, який пізніше був з успіхом використаний для лікування раку;
  • важливою віхою в розвитку біотехнології був проект «Геном людини», в дослідженнях якого було використано 100 тис. генів людської ДНК з метою розроблення основ генної терапії. У 1997 р. була клонована перша тварина (вівця Долі);
  • у 1999 р. були культивовані людські стовбурові клітини в лабораторних умовах (почали використовуватись у медицині в 2003 р.).

Майже одночасно з розвитком генотехнічного напрямку почався бурхливий розвиток фармакогенетики; визначалися сфери пріоритетного впровадження конкретних біотехнологічних розробок і, як наслідок, формувалися основні напрямки розвитку біотехнології та використання її продукції.
До сфери медичної біотехнології (виробництво фармацевтичної продукції для медичного призначення, тобто для цілей діагностики, профілактики, лікування хвороб) можна віднести напрям імунобіотехнології, зокрема виробництво вакцин, імуноглобулінів крові, імуномодуляторів, моноклональних антитіл та профілактичної лікувальної продукції, а також виробництво антибіотиків, деяких вітамінів, коферментів і ферментів, окремих мікробних полісахаридів і допоміжних речовин, що використовуються у виробництві фармацевтичних препаратів, амінокислот нуклеозидів тощо (хоча значна частка продуктів за цим напрямком — ферменти, амінокислоти та ін. — використовується поза межами системи охорони здоров’я).
Перші кроки робить космічна біотехнологія, яка освоює специфічні неземні умови. Можна з певністю стверджувати, що космос створює не тільки великі труднощі, але й має великі переваги: це, перш за все, невагомість та відсутність стінок контейнерів, що суттєво змінює властивості рідин та перебіг фізико-хімічних процесів, на яких базується більшість біотехнологій.
Протягом останніх років здійснюються інтенсивні дослідження з нанотехнологій, що сприяє формуванню напряму нанобіотехнології. Практичні розробки цього напряму реалізуються в отриманні ліпосом, нанокапсул, наноплівок, наносфер, наносенсорів тощо. Біонаночастинки в інтервалі 0,1–100 нм при створенні нових нанофармацевтичних препаратів можуть виступати як переносники активних субстанцій або для створення комплексів, що сприяє значному підвищенню ефективності фармакотерапії багатьох захворювань. Це водночас вимагає поглибленого вивчення впливу нанооб’єктів на фізіологічні процеси макроорганізму.
Інженерна ензимологія — напрямок біотехнології, що використовує каталітичну функцію ферментів або ферментні системи в ізольованому стані або у складі живих клітин з метою отримання відповідних цільових продуктів. Біооб’єктами є ферменти, переважно іммобілізовані, що значно підвищує стабільність і пролонгує їх ферментативну активність.
Сьогодні біотехнологію можна вважати найбільш успішним напрямком фармацевтичної промисловості. У біологічні технології спрямовують найбільше інвестицій, що помітно збільшує номенклатуру біотехнологічних препаратів на світовому фармацевтичному ринку. Якщо в 2007 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило 16 нових малих молекул і 2 біотехнологічних препарати, то в 2008 р. було схвалено 20 нових хімічних сполук і 4 нових біотехнологічних препарати (у 2009 р. загальна кількість нових препаратів сягнула 25, щоправда, минулого року тенденція знов пішла на спад: 21 нова молекула). Компанії все більше уваги приділяють розробкам у напрямку генетики з метою створення так званих малих молекул. Найперспективнішими вважаються моноклональні антитіла. Нині асортимент біотехнологічних препаратів помітно розширився. У 1998 р. питома вага препаратів біологічного походження на фармринку становила лише 5%, а в 2010 р. — 12%. На майбутнє обсяг збільшення реалізації біотехнологічних препаратів планується на рівні 14%, тоді як звичайних фармпрепаратів — лише на рівні 5,4%.
Для розроблення нового біопрепарату компанії витрачають у середньому близько 10–15 років та понад 1 млрд дол. США. Слід відмітити дуже складний процес тестування безпеки та ефективності біопрепаратів, які проходять той самий шлях лабораторних і клінічних досліджень та дозвільних процедур. При реєстрації враховуються їх реактогенність, імуногенність, клініко-епідеміологічна ефективність, біологічна та біотехнологічна специфічність та багато інших. З цих причин генеричні біопрепарати не можуть реєструватися за скороченою процедурою.
Отже, обидва напрямки розвитку фармацевтичної технології, які стартували на початку другої половини (біофармація) та наприкінці ХХ ст. (біотехнологія), чинять помітний вплив на теоретичне обґрунтування та практичне вдосконалення технологічних процесів виробництва звичайних і біотехнологічних препаратів.
Слід наголосити, що тільки біотехнологія відкрила перед фармацевтичною промисловістю можливість виробляти антибіотики, низку незамінних амінокислот, окремі вітаміни, ферменти, антиферменти, гормони, інгібітори гормонів, окремі кровозамісники, імуногени, біорадіопротектори, імуномодулятори, імунодіагностикуми, біосенсори та багато інших. При виробництві ліків біотехнології успішно конкурують з тонкими хімічними технологіями, використовуються на всьому технологічному ланцюгу (наприклад синтезі вітаміну В12) або на окремих виробничих етапах.
Сучасну біотехнологію часто характеризують як біологію на основі генетичної інженерії (використання знань, методів і техніки фізико-хімічної біології та молекулярної генетики з метою конструювання організмів із заданою спадковістю або вмінням реалізовувати генноінженерне завдання — отримувати рекомбінантну ДНК (рДНК) з наступним включенням її в реципієнтну клітину або здійснювати перенесення цілих хромосом від клітин-донорів до клітин-реципієнтів). Проте ця проблема вимагає окремого розгляду.

Література
Биотехнология. В 8 кн. Книга 1. Проблемы и перспективы / Егоров Н.С., Олексин А.В., Самуилов В.Д. — М.: Высшая школа, 1987.
Биотехнология. В 8 кн. Книга 6. Микробиологическое производство биологических веществ и препаратов / Под ред. Н.С. Егорова и В.Д. Самуилова. — М.: Высшая школа, 1987.
Биотехнология: введение в специальность / Ю.А. Кошелев, В.В. Россихин, Г.С. Башура и др. — Бийск: ЗАО Алтайвитамины, 2005. — 240 с.
Гандель В.Г., Ажгихин И.С., Печенников В.М. Избранные очерки современной теории и практики производства лекарств. — Пермь: Кн. изд-во, 1975. — 284 с.
Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність / За ред. І.М. Перцева. — Х.: Золоті сторінки, 2010. — 600 с.
Елинов Н.П. Основы биотехнологии. — СПб.: ИФ Наука, 1995.
Розенфельд Л.Г., Москаленко В.Ф., Чекман І.С. та ін. Нанотехнології, наномедицина: перспективи наукових досліджень та впровадження її результатів у медичну практику / Укр. мед. часопис, 2008. — № 5. — С. 63–68.
Сассон А. Биотехнология: свершение и надежды: Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — 411 с.
Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.: Медицина, 1974. — 336 с.
Фармацевтична енциклопедія / Голова ред. ради чл.-кор. НАН України, проф. В.П. Черних. — 2-е вид. — К.: МОРІОН, 2010. — 1632 с.
Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків / За ред. проф. І.М. Перцева. — Вінниця: Нова книга, 2007. — 728 с.
Фармацевтическая технология / Под ред. В.И. Погорелова. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. — 544 с.
Шибаева А. Биофармация сквозь призму рыночных реалий // «Еженедельник АПТЕКА». — 2010. — № 13. — С. 21.
Zathurecky L., Janku I., Chalabala M., Modr Z. Biofarmacia a farmakokinetika. — Vydavatel`stvo osveta, 1980. — 389 c.

І.М. Перцев, доктор фармацевтичних наук, заслужений професор НФаУ
О.А. Рубан, доктор фармацевтичних наук,
професор, завідуюча кафедрою заводської
технології ліків НФаУ

www.apteka.ua






 
Авторизація

Логін:
Пароль:  
Реєстрація

Сервісна частина





Увага Поновлення інформації на сайті відбувається щоденно

Адміністратор сайта
© Copyright
Державне підприємство
Український фармацевтичний інститут якості